Malattie metaboliche ereditarie,
causate da un difetto nell’utilizzazione di un aminoacido o nel suo accumulo per
blocco del suo catabolismo. Sono tutte forme trasmesse in maniera autosomica
recessiva, eccetto un difetto della degradazione della tirosina, la hawkinsinuria
a trasmissione dominante. Esordiscono di solito entro il 3°-4° anno di
vita.Non tutte le aminoacidopatie causano segni neurologici e in quelle in
cui questi sono presenti vengono esacerbati dopo un pasto proteico, che provoca un
aumento del livello plasmatico dell’aminoacido. Le condizioni più frequenti sono le seguenti:
Iperfenilalaninemie
.
Sono dovute a un blocco dell’idrossilazione della fenilalanina a
tirosina, con aumento dei livelli di fenilalanina nel plasma ed escrezione
di acido fenilpiruvico (fenilchetonuria) nelle urine. Si distinguono due
forme: da difetto di fenilalanina-idrossilasi
e da difetto del cofattore
tetraidrobiopterina. La prima è la più comune (incidenza in
Italia 1 su 10.000 nati). Il gene per la fenilalanina-idrossilasi è situato
sul braccio lungo del cromosoma 12 e sono state descritte molte mutazioni.
Esistono poi 3 ulteriori sottotipi, che tengono conto del livello plasmatico
di fenilalanina, della tolleranza dietetica e del decorso. Una di queste
forme è l’iperfenilalaninemia benigna, che non richiede
nessuna terapia. L’eccesso di aminoacido provoca alterazioni proteiche
intraneuronali e neurotrasmettitoriali a cascata, causando inoltre danni
alla mielina. Nelle forme classiche (fenilchetonuria classica)
si osserva un ritardo dello sviluppo psicomotorio entro il primo anno. Di
solito sono bambini microcefalici, con carnagione chiara, occhi azzurri e
pelle eczematosa. Le manifestazioni cliniche comprendono iperattività,
aggressività, tremori alle mani, atassia, distonie, movimenti atetosici
delle mani, manierismi e modesti segni piramidali. Le convulsioni (più
spesso mioclonie massive) sono presenti nel 25% dei casi e possono esitare
in crisi generalizzate convulsive o tipo assenza. Le urine hanno un
caratteristico odore rancido, dovuto all’escrezione di acido fenilacetico.
La terapia dietetica è efficace e va proseguita sino all’ottavo anno. Le
iperfenilalaninemie da difetto di tetraidrobiopterina
sono molto rare e dei 3 sottotipi conosciuti la più maligna è quella da
deficit di diidropterina-reduttasi, a
causa di un’insufficiente produzione di dopamina e serotonina. I quadri
clinici sono variabili e le forme più gravi esordiscono con ritardo dello
sviluppo psicomotorio, crisi miocloniche, paresi e spasticità, sino a
portare a un’encefalopatia progressiva.
Tirosinemie
.
Sono descritti 4 difetti enzimatici: (1) da difetto della
fumarilacetoacetatoliasi, con interessamento epatico e
renale, crisi dolorose agli arti e all’addome, vomito, irritabilità,
paralisi ascendente con insufficienza respiratoria, a cui può seguire una
neuropatia periferica con amiotrofia; (2) tirosinemia II o
tirosinosi oculo-cutanea (s.
di Richner-Hahnhart), da deficit
della tirosina-aminotransferasi, con
ipercheratosi palmare e plantare e lesioni corneali, a cui si possono
associare lieve ritardo mentale, incoordinazione motoria, autoaggressività;
(3) tirosinemia III da deficit della
4-idrossifenilpiruvato-diossigenasi
epatica, con atassia, tremori, convulsioni, ritardo mentale
non costante; (4) hawkinsinuria, trasmessa con modalità autosomica
dominante, da accumulo del metabolita denominato hawkinsin che si
forma durante la conversione dell’acido 4-idrossifenilpiruvico ad acido
omogentisico. Può dare origine, non costantemente, a microcefalia, difetto
di crescita e ritardo mentale, oppure essere asintomatica. Per tutte queste
forme è opportuna la restrizione dietetica di tirosina.
Leucinosi
o
malattia
dello
sciroppo
d’acero
(
maple
syrup
disease
).
È dovuta a un deficit della decarbossilazione degli aminoacidi a catena
ramificata (leucina, isoleucina, valina), che vengono eliminati per eccesso
nelle urine e che danno luogo a un odore caratteristico. Ha un’incidenza di
1 su 125.000 nati. Esordisce precocemente con un quadro acuto nel neonato,
dando luogo a sopore e coma, crisi ipertoniche, tremori, movimenti
ripetitivi di flesso-estensione degli arti, mioclonie. All’EEG spesso si
evidenziano
suppression
bursts
. Può portare all’exitus se non trattata prontamente. La prognosi a
lungo termine non è sempre benigna.
Omocistinuria
.
La forma più comune è da deficit della
cistationina-b-sintetasi
(1 su 300.000 nati), che utilizza come cofattore la vitamina
B6. Esordisce tra il 1° e il 6° anno ed è da considerarsi come
malattia multisistemica, interessando l’occhio (lussazione del cristallino,
glaucoma e cataratta), l’apparato scheletrico (tipo Marfan, con osteoporosi,
dolicostenomelia, valgismo delle ginocchia, petto carenato, ecc.), il
sistema vascolare (diatesi tromboembolica a livello di ogni vaso e ogni età)
e il sistema nervoso (regressione psicomotoria, convulsioni, sintomi
neurologici focali da disturbi vascolari). È necessario confermare la
diagnosi del difetto enzimatico nella coltura dei fibroblasti cutanei. La
correzione dietetica sortisce risultati non convincenti. Può essere utile la
somministrazione di vitamina B6 nei soggetti
piridossino-sensibili. Una forma più rara della degradazione dell’omocistina
è il deficit di sulfito-ossidasi, con
l’intervento del cofattore molibdeno.
Iperglicinemia
non
chetotica
.
È dovuta a deficit di degradazione epatica della glicina, aminoacido
coinvolto nella trasmissione eccitatoria a livello del complesso NMDA.
L’esordio è precoce e il neonato appare apatico, con pause respiratorie,
movimenti oculari irregolari, mioclonie, crisi epilettiche, ipotonia
muscolare e suppression bursts all’EEG. L’exitus avviene entro i
primi mesi nella maggior parte dei casi; nei rimanenti si sviluppa una grave
encefalopatia epilettogena con paralisi cerebrale spastica. È necessario
eseguire il dosaggio della glicina plasmatica e liquorale, in quanto è
soprattutto il rapporto tra i due livelli a essere aumentato (il valore
normale è 0,02). Non esiste terapia.